REGISTRO DOI: 10.69849/revistaft/cs10202601270858
Fábio Miguel Bitencourt Pereira
Orientadora: Profª. Alessandra Vaz Kisner
RESUMO
A insuficiência cardíaca (IC) consiste em um importante problema de saúde pública mundial, consistindo em uma síndrome complexa e heterogênea resultante de lesões cardíacas de qualquer nível que resultem no comprometimento do enchimento ventricular ou da ejeção de sangue. A IC pode ser classificada de acordo com sua fração de ejeção, podendo estar preservada (FE >40%) ou reduzida (FE<40%). Há uma extensa variedade de sintomas que resultam em graus variados de gravidade, podendo levar a um comprometimento funcional acentuado. Ainda que haja uma opção ampla de tratamentos farmacológicos disponíveis com resultados comprovadamente eficazes, há um número significativo de portadores de IC com sequelas funcionais, baixa qualidade de vida e fatalidade precoce atribuídos. Nesse sentido, os inibidores de SGLT2, inicialmente utilizados para tratamento de diabetes mellitus, ganham cada vez mais destaque no tratamento dessa patologia. Esses fármacos apresentam importante proteção cardiovascular até mesmo pacientes não diabéticos, reduzindo a mortalidade cardiovascular, o número de internações por IC e a progressão da disfunção renal. Sendo assim, o presente estudo se trata de uma revisão da literatura acerca do uso de iSGLT2 na alteração dos desfechos cardiovasculares. Objetivou-se avaliar o uso desses medicamentos em pacientes portadores de ICFEp e ICFEr, portadores ou não de DM2 associado. Para isso, foi realizada uma busca na literatura utilizando diferentes bases de dados e posterior seleção de artigos para a composição do trabalho de conclusão. Os resultados contribuíram para o acúmulo de evidências sobre os benefícios dos inibidores de SGLT2 na insuficiência cardíaca.
Palavras-Chave: Insuficiência cardíaca; Inibidores de SGLT2; fração de ejeção preservada; fração de ejeção reduzida.
INTRODUÇÃO
A insuficiência cardíaca (IC) consiste em um importante problema de saúde pública mundial. A sobrevida após cinco anos de diagnóstico é estimada em 35%, com prevalência que aumenta conforme a faixa etária, estando associada a taxas elevadas de morte e internações. Mais de 23 milhões de pacientes no mundo possuem diagnóstico de IC, com 941.576 internações registradas no Brasil entre 2019 e 2023 devido a essa patologia (LEAL SOARES, et al. 2024).
A IC caracteriza-se por uma síndrome complexa e heterogênea resultante de lesões cardíacas de qualquer nível que geram comprometimento do enchimento ventricular ou da ejeção de sangue. Pode apresentar uma extensa variedade de sintomas atribuídos à elevação das pressões de enchimento cardíaco e/ou à redução do débito cardíaco. Comumente associada a dispneia, fadiga e edema periférico e/ou pulmonar, a gravidade varia de relativamente assintomáticos a comprometimento funcional acentuado. Ainda que haja uma opção ampla de tratamentos farmacológicos disponíveis com resultados comprovadamente eficazes, há um número significativo de portadores de IC com sequelas funcionais, baixa qualidade de vida e fatalidade precoce atribuídos (SNIPELISKY, CHAUDHRY, & STEWART, 2018).
A IC é classificada como: fração de ejeção preservada (ICFEp) – FE ≥ 50% -, reduzida (ICFEr) – FE < 40% – e intermediária (ICFEi) – FE entre 40 e 49%. As classificações diferem em relação às suas principais etiologias, às comorbidades associadas e, principalmente, à resposta à terapêutica. Para ICFEr, algumas das terapias medicamentosas são: betabloqueadores; inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA); espironolactona/eplerenona; sacubitril/valsartana; digitálicos e diuréticos inibidores de alça. Já no caso da ICFEp, as estratégias aqui se baseiam no controle das demais comorbidades (hipertensão arterial sistêmica, fibrilação atrial, coronariopatia), no uso de diuréticos, se for necessário, e na otimização do enchimento ventricular através do controle da pressão arterial e da frequência cardíaca (ROHDE, 2018).
Diabetes mellitus (DM) é uma comorbidade cada vez mais comum em pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC), com muitos estudos citando sua prevalência em mais de 25% em ICC com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (VE) reduzida. Essa tendência é preocupante, dada a base de evidências estabelecida que vincula o DM ao risco significativamente aumentado de morte total e cardiovascular no contexto de ICC. Uma vez elucidado o aumento do risco cardiovascular devido à diabetes e aos medicamentos altamente empregados no seu tratamento, como a glitazonas, sulfonilureias e insulinas, novas classes de hipoglicemiantes ganharam destaque nos últimos anos (CUBBOON, et al. 2013).
Os Inibidores da Dipeptidil Peptidase-4 (DPP4), foram um dos primeiros a se destacar, demonstrando neutralidade no sistema cardiovascular. Em seguida, vieram os análogos da Glucagon-LikePeptide-1 (GLP1), apresentando redução de eventos cardiovasculares como infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular encefálico (AVE) e mortalidade de todas as causas, sendo a Liraglutida, em 2010, a primeira droga hipoglicemiante comprovadamente efetiva na redução do risco cardiovascular (SILVA et al. 2020).
Posteriormente à repercussão positiva dos análogos de GLP 1, nos últimos anos uma importante classe de medicamentos ganha cada vez mais destaque, os inibidores do SGLT2. Usado inicialmente para o tratamento da diabetes, apresentam importante proteção cardiovascular na IC, de modo que até mesmo pacientes não diabéticos possuem indicação de utilizá-los. Além de reduzirem a mortalidade cardiovascular, os iSGLT2 diminuem o número de internações por IC e a progressão da disfunção renal, configurando uma das maiores novidades no tratamento, principalmente na ICFER (McMurray, et al. 2018).
Por esse motivo, o presente estudo se trata de uma revisão da literatura acerca do uso de iSGLT2 na alteração dos desfechos cardiovasculares. Objetiva-se avaliar o uso desses medicamentos em pacientes portadores de ICFEp e ICFEr, portadores ou não de DM2 associado. Para isso, será realizado uma busca na literatura utilizando diferentes bases de dados e posterior seleção de artigos para a composição do trabalho de conclusão.
METODOLOGIA
O presente estudo trata-se de uma revisão da literatura qualitativa em que foi realizada uma busca em banco de dados do LILACS, SciELO e PUBMED, considerando os trabalhos realizados nos últimos 10 anos, incluindo ensaios clínicos e metanálises. Os estudos foram inicialmente selecionados com a análise do título e do resumo e, posteriormente, utilizados como base para a elaboração do desenvolvimento. Os mesmos guiaram-se pela proposta de analisar os efeitos da terapêutica dos iSGLT2 nos diferentes tipos de IC, considerando as características clínicas prevalentes.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
A IC apresenta-se com uma variedade de sinais e sintomas que incluem, principalmente, dispneia, ortopneia, dispneia paroxística noturna, fadiga e edema de membros inferiores. Outros sintomas de insuficiência cardíaca do lado direito que podem estar presentes, mas são mais inespecíficos, incluem inchaço abdominal, desconforto no quadrante superior direito e saciedade precoce. A gravidade dos sintomas é mais comumente classificada de acordo com as designações de classe funcional da New York Heart Association (NYHA): classe I, nenhuma limitação na atividade física normal; classe II, sintomas leves apenas durante a atividade normal; classe III, sintomas acentuados durante a atividade diária, confortáveis apenas em repouso; classe IV, limitações graves e sintomas mesmo em repouso (Murphy et al. 2020).
Os pacientes com mais sinais de congestão (distensão venosa jugular, edema, estertores pulmonares e galope S3) têm maior risco de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca. Os fatores de risco mais comumente associados à gravidade do quadro incluem, segundo os dados do Framingham Heart Study, idade mais avançada, sexo masculino, frequência cardíaca mais alta (razão de risco [RR], 1,32 [95% CI, 1,19-1,48]), hipertensão (RR, 1. 76 [IC 95%, 1,28-2,41]), doença arterial coronariana (RR, 1,73 [IC 95%, 1,27-2,34]), infarto do miocárdio anterior (HR, 3,49 [IC 95%, 2,48-4,9]), doença cardíaca valvular (RR, 2,44 [IC 95%, 1,48-4,04]) e diabetes (RR, 2,91 [IC 95%, 2,21-3,85]) (Ho et al. 2013).
A diabetes mellitus é uma patologia altamente prevalente na população, possuindo uma relação de risco intrínseca com a IC e seus agravos. Sendo assim, o surgimento de uma nova classe de medicações utilizadas inicialmente para o tratamento da DM2, ao apresentar associação com desfechos positivos na diminuição dos riscos cardiovasculares, ganhou destaque nas pesquisas dos últimos anos. Os inibidores de SGLT2 demonstraram reduzir o risco de hospitalizações por insuficiência cardíaca em pacientes com diabetes tipo 2, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e reduzida e na doença renal crônica (Fitchett D et al. 2016).
Por ser independente das alterações basais e dependentes do tempo na hemoglobina glicada, Petrie et al (2020) realizou um ensaio clínico randomizado para avaliar os efeitos da dapagliflozina comparada com placebo, quando adicionada à terapêutica recomendada em pacientes portadores de IC com e sem DM2. Os autores concluíram que a dapagliflozina reduziu significativamente o risco de agravamento da insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular, independentemente do estado da diabetes. Portanto, os iSGLT2 aparentam ser independentes da associação de IC com DM2, apresentando resultados positivos mesmo na ausência de DM2 associado.
Quando se trata de ICFEr, diversos estudos endossam a associação benéfica entre os iSGLT2. O ensaio clínico DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) avaliou a eficácia e segurança da dapaglifozina em pacientes com ICFEr, independentemente da presença ou ausência de diabete. Os benefícios observados, que foram substanciais e clinicamente significativos, ocorreram logo após a randomização e foram observados em pacientes que estavam recebendo outras terapias recomendadas para insuficiência cardíaca. O estudo demonstrou um menor risco de agravamento da insuficiência cardíaca (hospitalização ou consulta de urgência resultando em terapia intravenosa para IC) ou morte por causas cardiovasculares nos pacientes com ICFer que receberam dapaglifozina do que entre aqueles que receberam placebo (McMurray et al. 2019).
Pietrie et al. (2020) também avaliou os dapagliflozina em pacientes com ICFEr com e sem diabetes, corroborando as evidências de que os benefícios da inibição do SGLT2 não se limitam a pessoas com diabetes ou pré-diabetes e são aplicáveis a pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, independentemente do estado glicêmico. A principal descoberta dessas análises exploratórias foi que o efeito do inibidor SGLT2 dapagliflozina no resultado primário e secundário principal não diferiu entre os indivíduos independentemente do estado glicêmico. Além disso, entre os indivíduos sem diabetes, a redução do desfecho primário com a dapagliflozina foi consistente naqueles com hemoglobina glicada maior ou igual a 5,7% e menor que 5,7% (ou seja, naqueles com pré-diabetes e naqueles com hemoglobina glicada normal).
Outra representante dos iSGLT2 bastante explorada quanto aos benefícios para pacientes com ICFEr foi a empagliflozina. Diversos autores avaliaram sua eficácia e segurança nesses pacientes somada ao tratamento de base com doses específicas e combinações de terapias modificadoras da doença. A empagliflozina reduziu os resultados graves de insuficiência cardíaca, podendo ser considerada uma terapia fundamental em pacientes com ICFer, independentemente de sua terapia de base existente (Verma et al. 2022).
Packer et al. (2020), avaliou pacientes portadores de ICFEr, com e sem diabetes, apontando que a empagliflozina diminuiu o risco de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca. Nesses pacientes, a empagliflozina reduziu o risco e o número total de eventos de piora da IC em pacientes internados e ambulatoriais, com benefícios observados logo após o início do tratamento e mantidos durante toda a terapia duplo-cega. Ademais, melhorou-se o estado de saúde e a classe funcional, porém sem ser notado um papel dominante da diurese na mediação das alterações fisiológicas ou benefícios clínicos dos inibidores de SGLT2. (Parker et al 2021).
O tratamento medicamentoso vem apresentando importante papel na melhora da expectativa e qualidade de vida dos pacientes com ICFEr, incluindo o uso dos iSGLT2. Entretanto, para aqueles pacientes com insuficiência cardíaca com uma fração de ejeção superior a 40%, terapias medicamentosas revelaram-se pouco eficazes na redução da morbidade ou mortalidade na ICFEp ou ICFEi. Após vários ensaios clínicos, falharem na demonstração de benefícios prognósticos dos fármacos comprovadamente eficazes na ICFEr nestes doentes, as atuais recomendações existentes baseiam-se no alívio dos sintomas, rastreio e tratamento de comorbidades (Fernandes et al. 2019)
Nessa perspectiva, diferente das demais classes medicamentosas utilizadas para ICFEr, os iSGLT2 apresentaram benefícios significativos na redução de eventos cardiovasculares ou hospitalização agravados pela IC. O estudo DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients With Preserved Ejection Fraction Heart Failure) randomizou pacientes com classe funcional NYHA II-IV e FE>40% avaliou a eficácia e segurança da dapagliflozina por categorias de idade (<55, 55-64, 65-74 e ≥75 anos) e por idade como uma medida contínua. Como resultado, a dapagliflozina reduziu o risco combinado de morte cardiovascular ou agravamento de eventos de insuficiência cardíaca em todo o espectro de idade, com um perfil de segurança consistente (Peikert et al. 2022) .
Quanto ao estado glicêmico prévio dos pacientes estudados na literatura, os resultados encontrados demonstraram comportamento semelhante ao encontrado em portadores de ICFEr. Inzucchi et al. (2022), avaliou o uso da dapagliflozina oral em pacientes com ICFEp por suas categorias de glicemia basal, obtendo como resultado a melhora dos desfechos da insuficiência cardíaca de forma semelhante em três subgrupos de glicemia: normoglicemia, pré-diabetes e diabetes tipo 2. Quando em uma faixa glicêmica contínua, os benefícios demonstraram-se consistentes.
O EMPEROR-Preserved foi um estudo internacional, de fase III, duplo-cego, controlado por placebo, que incluiu mais de 5.000 pacientes com IC sintomática e FE>40%, com evidência de alterações cardíacas estruturais ou hospitalização prévia documentada por IC. Os pacientes foram randomizados para empagliflozina 10 mg por dia ou placebo. O desfecho primário avaliado foi o tempo até a primeira hospitalização por IC ou morte cardiovascular, além dos desfechos secundários: primeiras e recorrentes hospitalizações por IC e a taxa de declínio na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) durante o tratamento. A empagliflozina reduziu o risco do desfecho primário de morte cardiovascular ou primeira hospitalização por IC de forma consistente em pacientes com e sem diabetes.
No que tange a taxa de declínio da eGFR, o grupo placebo com diabetes apresentou uma taxa mais alta de declínio que aqueles sem diabetes e um declínio maior da linha de base para 23 a 45 dias após a interrupção do tratamento. Em comparação com o placebo, a empagliflozina diminuiu o declínio da eGFR durante o tratamento do estudo em pacientes com e sem diabetes, mas com uma magnitude maior naqueles com diabetes. Por outro lado, o efeito da empagliflozina em comparação com o placebo na redução da alteração média da eGFR da linha de base para o acompanhamento de 23 a 45 dias após a interrupção do tratamento foi semelhante em pacientes com e sem diabetes (Filippatos et al. 2022).
Apesar de cada vez mais estabelecida a relação benéfica do uso de iSGLT2 em pacientes com IC, muitos pacientes admitidos nos hospitais não apresentam uso prévio dessas medicações e, por muitas vezes, recebem alta sem ou com doses muito baixas dos mesmos. Nesse sentido, Pitt et al. (2023), avaliou a eficácia da sotagliflozina, um inibidor combinado de SGLP1 e SGLP2, versus placebo para diminuir a mortalidade e eventos relacionados à IC entre pacientes que iniciaram o tratamento do estudo na alta ou antes da hospitalização. Os resultados apresentaram redução significativa das mortes cardiovasculares e os eventos de IC em 30 e 90 dias após a alta, enfatizando a importância de iniciar o tratamento antes da alta e concluindo que a segurança e a eficácia dos iSGLT2 quando iniciadas após um episódio de hospitalização é promissora.
Um estudo duplo-cego – EMPULSE – realizado por Voor et al. (2022) avaliou a eficácia da empagliflozina, quanto ao benefício clínico, quando iniciada em pacientes hospitalizados por IC aguda ou crônica descompensada. Os resultados apresentaram um benefício estatisticamente significativo e clinicamente relevante nos 90 dias após a randomização. Tanto uma redução na morte por todas as causas, quanto uma melhora na qualidade de vida foram observadas, independentemente da fração de ejeção ou da presença ou ausência de diabetes. Os autores acreditam que o desfecho primário é significativo porque permite a avaliação hierárquica do benefício em três objetivos fundamentais do tratamento: melhoria da sobrevida, redução de evento recente de piora da IC e melhoria dos sintomas. A empagliflozina foi bem tolerada sem preocupações de segurança.
Posteriormente, o EMPULSE foi analisado por Biegos et al. (2023) quanto ao espectro de possíveis efeitos descongestivos da empagliflozina em comparação com o placebo, explorando se o descongestionamento em si se traduziria em benefício clínico. Os desfechos pré-especificados e relacionados à descongestão relevantes para esta análise foram: perda de peso, perda de peso ajustada por dose média diária de diurético de alça, os níveis de peptídeo natriurético do tipo N-terminal pró-B (durante 30 dias de tratamento), hemoconcentração (alterações no hematócrito) e escore de congestão clínica calculado como uma soma dos pontos alocados para os seguintes sinais e sintomas: dispneia, ortopneia e fadiga. Como resultados, obteve-se uma descongestão precoce (observada já na primeira avaliação no D15), clinicamente significativa e sustentável (presente até o D 90), além de um padrão uniforme de alterações significativamente maiores em todos os marcadores de descongestionamento estudados em quase todos os pontos de tempo.
Damman et al. (2020) também corroborou a discussão ao avaliar a segurança e a eficácia clínica dos inibidores de SGLT2 em pacientes com IC descompensada aguda. Nos pacientes analisados, diferentemente do obtido por Biegos et al. (2023), o tratamento com empagliflozina não teve efeito na alteração da dispneia, na resposta diurética, no NT-proBNP e na duração da internação hospitalar. Contudo, a empagliflozina reduziu um desfecho combinado de piora da IC no hospital, reinternação por IC ou morte em 60 dias em comparação com o placebo [4 (10%) vs. 13 (33%); P = 0,014]. O débito urinário até o dia 4 foi significativamente maior com empagliflozina do que com placebo [diferença de 3449 mL (IC95%: 578-6321); P < 0,01]. A empagliflozina foi segura, bem tolerada e não apresentou efeitos adversos na pressão arterial ou na função renal.
A desregulação da homeostase de sódio e fluidos é fundamental para a fisiopatologia da IC, relacionada há uma ativação mal-adaptativa das vias de conservação de sódio, apesar do volume intravascular adequado ou até mesmo excessivo. Como consequência, gera-se uma importante congestão fortemente associada à piora da sobrevida, sendo a principal causa de sintomas e hospitalizações. Atualmente, os diuréticos de alça são a base da terapia para neutralizar essa avidez por sódio. No entanto, aumentam a excreção de sódio às custas da ativação neuro-hormonal, que ocorre em parte devido ao antagonismo direto da entrada de cloreto de sódio na mácula densa. Além da contribuição bem estabelecida da ativação neuro-hormonal para a progressão e mortalidade da IC, essas vias evoluíram para defender o volume intravascular aumentando a reabsorção tubular renal de sódio. Dessa forma, criou-se uma associação cada vez mais comum entre a resistência aos diuréticos de alça e a sobrecarga persistente de volume (Griffin et al. 2020).
No contexto de melhora do débito urinário, o uso de iSGLT2 em pacientes internados por IC agudizada vem ganhando destaque. O SGLT2 está localizado nos túbulos contorcidos proximais renais, atuando para reabsorver a maior parte (≈90%) da glicose filtrada juntamente com o sódio. Portanto, a inibição do SGLT2 resulta em glicosúria, e a diurese osmótica resultante pode ser potencialmente benéfica, particularmente para aqueles com DM2 e IC. Contudo, os efeitos dos inibidores do SGLT2 na natriurese é menos claro, sendo importante no contexto de pacientes com IC que provavelmente também receberão diuréticos de alça, sendo necessários mais estudos mecanicistas para entender seus efeitos combinados (Verma, McMurray e Cherney, 2017).
Nesse sentido, o estudo RECEDE-CHF (SGLT2 Inhibition in Combination With Diuretics in Heart Failure) realizado por Mordi et al. (2020) avaliou pacientes com DM2 e ICFEr tomando diurético de alça regular, que foram randomizados para empagliflozina 25 mg uma vez ao dia ou placebo por 6 semanas com um período de washout de 2 semanas. O objetivo foi explorar os efeitos do inibidor de SGLT2 empagliflozina na diurese e natriurese e na interação entre os diuréticos de alça e os inibidores de SGLT2. Como resultado, observou-se um aumento significativo no volume de urina de 24 horas sem um aumento no sódio urinário quando usado em combinação com diurético de alça, além da empagliflozina gerar reduções significativas no peso corporal e no urato sérico na semana 6.
Griffin et al. (2020) endossa a discussão ao avaliar o resultado da ação diurética dos iSGLP2 em pacientes com IC. De acordo com os resultados obtidos pelos autores, a empagliflozina causa natriurese significativa, particularmente quando combinada com diuréticos de alça, resultando em uma melhora no volume sanguíneo. No entanto, a perda de eletrólitos fora do alvo, disfunção renal e ativação neuro-hormonal não foram observadas. Este perfil diurético favorável pode oferecer vantagem significativa no gerenciamento do estado do volume em pacientes com insuficiência cardíaca e pode representar um mecanismo que contribui para os resultados superiores de insuficiência cardíaca a longo prazo observados com esses agentes.
CONCLUSÃO
Com base no previamente exposto, fica claro o impacto positivo do uso dos iSGLT2 em pacientes com IC, seja com fração reduzida ou com fração preservada, embora maiores evidências precisem ser coletadas, especialmente no caso das ICFEp.
Inúmeras evidências clínicas comprovam o sucesso do uso dos iSGLT2 no tratamento da IC, diminuindo o risco de complicações e mortalidade causado por essa condição. Entretanto, os mecanismos pelos quais isso ocorre não parecem totalmente elucidados. Mais estudos mecanísticos fazem-se necessários para aprofundar o conhecimento do modo de ação dos iSGLT2 no tratamento da IC.
Nesse sentido, um ponto interessante é o fato da atuação desses inibidores no tratamento da IC ser independente dos níveis glicêmicos, já que os estudos mostram os efeitos benéficos dos iSGLT2 na IC em pacientes normoglicêmicos, pré-diabéticos e portadores de DM2. Esse fato evidencia a importância dos efeitos off-label descritos em diversos outros fármacos e abre um leque de possibilidades para o estudo de outros fármacos consagrados pelo seu uso em outras patologias, para o tratamento da IC, dada a importância das doenças cardiovasculares no índice de mortalidade da população mundial.
Ademais, outro fato importante que podemos observar a partir dos estudos descritos neste manuscrito é o fato de que diferentes drogas pertencentes à classe dos iSGLT2 possuem ação nos pacientes com IC. Nesse contexto, estudos sistemáticos e com grandes e diferentes populações devem ser realizados para que se esclareça se um ou outro fármaco da classe possui maior eficácia, segurança e menor efeitos colaterais, auxiliando na elaboração de protocolos mais precisos para o tratamento da IC por meio dos iSGLT2.
Em suma, conclui-se que, embora novos estudos devam ser realizados para que se aprofunde o conhecimento da atuação dos iSGLT2 no tratamento da IC, as evidências existentes até o momento já corroboram e endossam a utilização clínica desses fármacos, com boa resposta e melhora na qualidade e expectativa de vida dos pacientes portadores de IC.
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